המהפכה האסלאמית באיראן הונעה על ידי האידיאולוגיה של האייתולה רוח-אללה חומייני, שבה שמור מקום מיוחד ליהודים בכלל ולציונות בפרט. ראשיתה איננה בהקמת מדינת ישראל ב-1948 אלא כבר במהלך שנות ה-30 של המאה העשרים: חומייני היה חסיד נלהב של גרמניה הנאצית, גם בגלל יחסה ליהדות, ובחדרו הייתה מפת אירופה שבה סימן בהתלהבות את התקדמות הכיבושים הנאציים. לאחר המהפכה ב-1979 חוקק המשטר החדש יותר מ-30 חוקים אנטי-יהודים, שאחד מהם העניש כל רוצח של כופר בקנס של 2500 דולר בלבד. על היהודים נאסר בחוק להביע כל הזדהות עם ישראל, ומספר מנהיגים יהודים הוצאו להורג בהאשמה של ריגול למען ישראל. בין ההחלטות הראשונות שקיבל המשטר המהפכני היו הכרזה על "יום ירושלים", הקורא לכל המוסלמים להתאחד ולגרש את היהודים מפלסטין, והעברת בניין שגרירות ישראל לטובת הקמת שגרירות אש"ף בטהראן. כל אלה הניעו את מרבית הקהילה היהודית באיראן לברוח מהמדינה. לאחר מותו של חומייני ב-1989 המשטר האיראני החל בתהליכי נורמליזציה עם מרבית מדינות העולם, ולכן הפסיק כמעט לחלוטין לקרוא לייצוא המהפכה האיראנית. אולם המהפכנים האיראנים המשיכו להשקיע מאמצים ומשאבים רבים במימוש הקריאה לחיסולה של ישראל, והכרזות ברחבי איראן אשר השמיצו את אויביה הוסרו מלבד אלה שקראו ליישום חלק זה של המשנה המהפכנית.
חלק מהנהגה הישראלית קיווה כי הברית האסטרטגית הקודמת עם איראן תכונן שנית ולכן הותר ייצוא נשק ישראלי לאיראן במהלך מלחמתה עם עיראק בשנות ה-80. גם במהלך שנות ה-90 נמשך סחר הנשק עם איראן, כפי שנחשף בפרשת נחום מנבר. למרות שני עשורים של תמיכת איראן באויבי ישראל, בראשם סוריה והחזבאללה, המדינה הבהירה במסמך לבג"ץ ב-2001 כי איראן לא הוכרזה כמדינת אויב, ככל הנראה כדי לנסות ולעודד את האלמנטים הפרגמטיים במשטר האיראני לנרמל את היחסים עם ישראל. אלא שאלמנטים כאלה לא התקיימו באיראן המהפכנית: היחס לישראל היה עקבי מאז המהפכה.
מהפרספקטיבה האיראנית המלחמה הקרה נגד ישראל, באמצעות סוכנים, החלה ב-1979. במלחמה הזו היו הישגים רבים לאיראן: תמיכה מאסיבית בסוריה, בין היתר כדי למנוע ממנה להגיע להסכם שלום עם ישראל; הקמתו של חזבאללה וחימושו; תמיכה מאסיבית בג'האד האסלאמי הפלסטיני ובחמאס, בעיקר כדי למנוע אפשרות למימוש הסכם אוסלו; הובלת הקו הנצי בעולם המוסלמי נגד כל נורמליזציה עם מדינת היהודים; וכמובן המאמץ האדיר להשגת נשק גרעיני כדי לאפשר את "השמדת ישראל בפצצה אחת", כדברי מנהיגים איראנים. בכל אותו זמן ישראל התמקדה בלחימה מול סוכני התיווך של איראן, ובראשם חזבאללה וחמאס.
ישראל נכנסה למלחמה קרה נגד איראן באופן מעשי רק בעשור האחרון. שני מניעים עיקריים גרמו לה לשנות את מדיניותה: הרצון למנוע את התגרענות איראן ומאמץ לעצירת חימושם של ארגוני הסירוב בנשק אסטרטגי כמו טילים ארוכי טווח. על פי מקורות זרים, ישראל החלה לפגוע במטרות ואינטרסים איראניים בתוך המדינה עצמה. כך למשל חוסלו מדעני גרעין מובילים; התחוללה סדרת התפוצצויות מסתוריות שגבו את חייהם של קצינים וחיילים ממשמרות המהפכה; וכן החל מאמץ, בשיתוף פעולה של מספר סוכנויות ביון מערביות, לאמן ולחמש ארגוני אופוזיציה איראניים שפעלו ופועלים נגד המשטר. חלק מהמלחמה הקרה מנוהל באמצעות לחצים ישראלים בלתי פוסקים להטלת סנקציות משתקות על איראן. בזירה זו יש לישראל הצלחה לא מבוטלת, במיוחד לאחר שארה"ב, בריטניה, קנדה וצרפת החריפו לאחרונה את המלחמה הכלכלית נגד איראן.
המלחמה הקרה בין איראן לישראל אינה מנותקת מההקשר הרחב יותר של זו המנוהלת בין ערב הסעודית לאיראן. אולם, אף שלישראל ולסעודיה, שתי אויבותיה המושבעות של איראן במזרח התיכון, יש אינטרס ברור למנוע הגמוניה איראנית באזור, אין סימנים גלויים לשיתוף פעולה אזורי נגד איראן. שתי אויבותיה של איראן מנהלות את המערכה, ככל הנראה, ללא תיאום ביניהן, והאִמרה כי "אויבו של אויבי ידידי" אינה תקפה במקרה זה. במקרה של תקיפה ישראלית גלויה נגד מתקני הגרעין האיראניים המלחמה הקרה החשאית תהפוך לחמה, חמה מאוד.
